突破性的帕金森氏症基因发现揭示了进化起源

帕金森氏症疾病是一种神经退行性运动障碍，不懈地进步.它会逐渐损害一个人的功能，直到他们最终变得无法移动并经常发展为痴呆。仅在美国，就有一百多万人患有帕金森氏症，并且新增病例和总体数字正在稳步增长。

目前尚无减缓或阻止帕金森病的治疗方法。现有药物不能减缓疾病进展，只能治疗某些症状。然而，在疾病早期起作用的药物，如左旋多巴，通常多年来变得无效，需要增加剂量，从而导致致残性副作用。

在不了解根本的分子原因对于帕金森氏症，研究人员不太可能开发出一种药物来阻止这种疾病在患者中稳步恶化。

许多因素可能促成对帕金森氏症的发展，包括环境和遗传。直到最近，这种疾病的潜在遗传原因尚不清楚。大多数帕金森氏症病例不是遗传性的，而是散发的，并且早期研究表明遗传基础是不可能的。

然而，生物学中的一切都有遗传基础。作为遗传学家和分子神经科学家，我的职业生涯致力于预测和预防帕金森病。

在我们新发表的研究中，我和我的团队发现了一个与帕金森氏症相关的新遗传变异这揭示了多种形式的家族性帕金森病的进化起源，为更好地了解和治疗这种疾病打开了大门。

遗传联系和关联

在1990年代中期，研究人员开始研究帕金森氏症患者或非帕金森氏症患者之间的遗传差异是否可以识别导致该疾病的特定基因或遗传变异。一般来说，我和其他遗传学家使用两种方法来绘制帕金森氏症的遗传蓝图：连锁分析和关联研究。

联系分析专注于稀有家庭震颤麻痹，或与帕金森氏症症状相似的神经系统疾病，是遗传的。这种技术寻找基因和帕金森氏症的致病版本似乎在同一人身上遗传的情况。它需要有关您的家谱、临床数据和 DNA 样本的信息。

相对较少的家庭，例如那些有两个以上活着的受影响亲属愿意参与的家庭，以加快新的基因发现。

致病性遗传变异与疾病发展之间的“联系”非常重要，可以为诊断提供信息。它也成为许多实验室模型的基础，用于研究基因功能障碍的后果以及如何解决它。联系研究，如我和我的团队发表了,已确定致病性突变在结束20个基因。

值得注意的是，帕金森病家族中的许多患者的症状与典型的迟发性帕金森病难以区分。然而，遗传性帕金森病的病因（通常影响早发性疾病患者）可能不是普通人群帕金森病的原因。

相反全基因组关联研究（GWAS），将帕金森病患者的遗传数据与没有这种疾病的同年龄、性别和种族的无关人群进行比较。

通常，这涉及评估两组中超过200万个常见基因变异出现的频率。由于这些研究需要分析如此多的基因变异，研究人员需要从超过100,000人那里收集临床数据和DNA样本。

尽管成本高昂且耗时，但全基因组关联研究的结果具有广泛的适用性。结合这些研究的数据，已经确定了许多基因组中的位置增加患帕金森氏症的风险。

目前，有基因组中超过 92 个位置包含约350个可能与该疾病有关的基因。但是，GWAS位置可以是仅考虑总体情况;个体结果对诊断和疾病建模都没有帮助，因为这些个体基因对疾病风险的贡献非常小。

总之，“关联”和“关联”的发现意味着帕金森氏症涉及许多分子途径。每个鉴定的基因和它们编码的蛋白质通常可以产生不止一种影响。每个基因和蛋白质的功能也可能因细胞类型而异。问题是哪些基因变异、功能和通路与帕金森氏症最相关？研究人员如何有意义地连接这些数据？

帕金森病基因

通过连锁分析，我和我的团队确定了帕金森病的一种新的基因突变，称为RAB32 Ser71Arg.这种突变与三个家庭的帕金森病有关，并在加拿大、法国、德国、意大利、波兰、土耳其、突尼斯、美国和英国等几个国家的其他13人中发现。

尽管受影响的个人和家庭来自世界许多地方，但他们共享包含 RAB32 Ser71Arg 的相同 6 号染色体片段。这表明这些患者都是与同一个人有关;在祖先上，他们是远房表亲。它还表明还有更多的表亲需要识别。

通过进一步分析，我们发现 RAB32 Ser71Arg 与先前连接的几种蛋白质相互作用到早期-和迟发性帕金森综合征以及非家族性帕金森病.RAB32 Ser71Arg 变体也会导致类似的功能障碍细胞内.

总之，由这些连接基因编码的蛋白质优化神经递质多巴胺的水平.多巴胺在帕金森氏症中丢失，因为产生多巴胺的细胞逐渐死亡。这些相连的基因和它们编码的蛋白质调节专业自 噬过程.此外，这些编码的蛋白质使细胞内的免疫力.

这些相互关联的基因支持这样一种观点，即遗传性帕金森病的这些原因进化为提高早期生存率因为他们增强免疫反应到病原体。RAB32 Ser71Arg 表明了许多突变是如何以及为什么起源的，尽管创造了一个易感遗传背景对于晚年的帕金森氏症。

RAB32 Ser71Arg是研究人员发现的第一个连接基因，它直接连接先前链接发现之间的点。编码的蛋白质汇集了细胞的三个重要功能：自噬、免疫和线粒体功能.

虽然自噬释放储存在细胞垃圾中的能量，但这需要与细胞内的另一个特殊成分线粒体协调，线粒体是能量的主要提供者。线粒体还有助于控制细胞免疫，因为它们从细菌进化而来细胞的免疫系统被识别为“自我”，而不是入侵的病原体。

识别细微的遗传差异

找到家族性帕金森氏症的分子蓝图是修复疾病背后错误机制的第一步。就像汽车发动机的车主手册一样，它提供了电机发生故障时检查事项的实用指南。

正如每个品牌的运动都有微妙的不同一样，使每个人在遗传上易患非家族性帕金森病的原因也略有不同。

然而，分析遗传数据现在可以测试细胞中作为帕金森病标志的功能障碍类型。这将帮助研究人员确定影响患帕金森氏症风险的环境因素，以及可能有助于预防这种疾病的药物。

需要更多参与基因研究的患者和家庭来找到帕金森氏症背后的引擎的其他组件。每个人的基因组都有大约 2700 万个变体构成其基因的 60 亿个构建块。帕金森氏症还有更多的遗传成分尚未被发现。

正如我们的发现所表明的那样，研究人员发现的每个新基因都可以大大提高我们预测和预防帕金森氏症的能力。

马修·法雷尔，神经病学教授，佛罗里达大学

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