机器学习揭示了用非抗生素药物杀死细菌的新方法

人类历史永远改变了抗生素的发现在这一年里 1928.传染病，如肺炎，结核病和败血症广泛且致命，直到青霉素使它们可以治疗。

曾经具有高感染风险的外科手术变得更安全、更常规。抗生素标志着科学的胜利时刻，它改变了医疗实践并挽救了无数生命。

但抗生素有一个固有的警告：当过度使用时，细菌会对这些药物产生耐药性。这世界卫生组织估计这些超级细菌导致了全球有127万人死亡在2019年，并可能在未来几年对全球公共卫生构成越来越大的威胁。

新发现正在帮助科学家以创新的方式应对这一挑战。研究发现，近四分之一通常不作为抗生素开具的药物，例如用于治疗的药物癌症,糖尿病和抑郁症，可以杀死通常为人类开具的剂量的细菌。

了解某些药物对细菌有毒的机制可能对医学产生深远的影响。如果非抗生素药物以与标准抗生素不同的方式靶向细菌，它们可以作为开发新抗生素的先导。

但是，如果非抗生素以与已知抗生素类似的方式杀死细菌，那么它们的长期使用，例如在慢性疾病的治疗中，可能会无意中促进抗生素耐药性。

在我们的最近发表的研究，我和我的同事开发了一个新的机器学习该方法不仅可以确定非抗生素如何杀死细菌，还可以帮助找到抗生素的新细菌靶点。

杀死细菌的新方法

世界各地的众多科学家和医生正在解决耐药性问题，包括我和我在米切尔实验室在马萨诸塞大学陈医学院。我们利用细菌的遗传学来研究哪些突变使细菌对药物更具耐药性或更敏感。

当我和我的团队了解到非抗生素的广泛抗菌活性时，我们被它带来的挑战所吞噬：弄清楚这些药物如何杀死细菌。

为了回答这个问题，我使用了我的同事最近开发的一种基因筛查技术来研究如何抗癌药物靶向细菌.该方法可识别细菌突变时哪些特定基因和细胞过程会发生变化。监测这些变化如何影响细菌的生存，使研究人员能够推断这些药物用来杀死细菌的机制。

我收集并分析了200种药物和数千种突变细菌之间的近200万个毒性实例。使用我开发的机器学习算法推断不同药物之间的相似性，我根据药物对突变细菌的影响，将药物组合在一个网络中。

我的地图清楚地显示，已知的抗生素是紧密地组合在一起通过他们已知的杀戮机制类别。例如，所有靶向细胞壁（细菌细胞周围的厚保护层）的抗生素都被归为一类，并与干扰细菌DNA复制的抗生素很好地分开。

有趣的是，当我在分析中加入非抗生素药物时，它们形成了与抗生素不同的中心。这表明非抗生素和抗生素药物具有不同的杀死细菌细胞的方式。虽然这些分组并没有揭示每种药物如何特异性地杀死抗生素，但它们表明那些聚集在一起的药物可能以类似的方式起作用。

最后一块谜题——我们能否在细菌中找到新的药物靶点来杀死它们——来自我同事的研究李嘉雯.

她培养了数百代细菌，这些细菌暴露于通常用于治疗焦虑症、寄生虫感染和癌症的不同非抗生素药物。

对进化并适应这些药物存在的细菌的基因组进行测序，使我们能够确定特定的细菌蛋白质三氯苯达唑– 一种用于治疗寄生虫感染的药物 – 目标是杀死细菌。重要的是，目前的抗生素通常不针对这种蛋白质。

此外，我们发现另外两种使用与三氯苯达唑类似机制的非抗生素也靶向相同的蛋白质。这证明了我的药物相似性图谱在识别具有相似杀伤机制的药物方面的力量，即使该机制尚不清楚。

帮助抗生素发现

我们的研究结果为研究人员提供了多种机会来研究非抗生素药物与标准抗生素的不同作用。我们的药物映射和测试方法也有可能解决开发抗生素的关键瓶颈。

寻找新的抗生素通常需要投入大量资源筛选数千种化学品杀死细菌并弄清楚它们是如何工作的。这些化学物质中的大多数被发现与现有的抗生素相似，并被丢弃。

我们的研究表明，将基因筛查与机器学习相结合，可以帮助发现大海捞针中的化学针头，这种针头可以以研究人员以前从未使用过的方式杀死细菌。

我们还没有利用不同的方法来杀死细菌，我们仍然可以采取一些方法来对抗细菌感染和抗生素耐药性的威胁。

玛丽安娜·诺托·吉伦，博士系统生物学候选人，马萨诸塞大学陈医学院

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