被市场低估20年,被比作医药界富士康,科学家洪浩的绿色化学让中国制药废掉马车搭上蒸汽机

2018-05-07

人生的不开心,问题只有一个:你总是希望别人能认可你的道理而最终的结果却是事与愿违。

普通人面对这个问题的策略是像作家写小说一样选择“坐在那里”,发挥零成本的想象,后果就是各种纠结、抑郁、抱怨、愤怒、睡不着。天才的策略是像爱因斯坦一样,在全世界不超过5个人理解其相对论的至暗时刻不厌其烦的解释,同时轻轻的对自己说一句:“别人不懂又有什么关系呢?”

2018年3月,我对国家千人计划科学家、凯莱英公司创始人洪浩董事长进行了两个小时的访谈,其中一个半小时用在了解剖其核心技术连续性反应在医药精细化工领域的应用,如何确保安全、降低成本、缩短时间、减少三废。

让我难以原谅自己的是一位鼎鼎大名的科学家自信而耐心地向我解释他的核心技术时,我的智力明显应接不暇、寡不敌众。这倒是让我想到了一个桥段:毕加索读爱因斯坦:“我啥也没弄明白,不过没关系,我明白了别的东西。”

简单的说,凯莱英所擅长的就是把一个在实验室里做出来的新药实现工业化生产。

“在实验室里要把一个化合物做出来很简单,要做出来的东西最多几十克,收率低无所谓,工艺不好也没关系。但是真正的技术难度在于应用。怎么把一个化合物运用优化的反应步骤、流程工艺做出来,而且要有很高的收率,控制杂质,最重要的是还要经济、稳定、质量可控。这就是我们所说的药品药物化学、生产和控制(CMC,Chemical Manufacuring Control)解决方案的一体化医药服务。”这也是凯莱英成立之初确定的核心优势和商业模式。

“没有商业化的药品,不能算药品,因为只有药品商业化后才能服务于广大患者。”洪浩对E药经理人说。实验室是在不计成本、不计收率的情况下完成的,但是成本动辄上万美元一公斤的原料药如何实现商业化生产才是关键。

如今,凯莱英80%客户来自海外,覆盖了全球前15大跨国药企中的11家,核心客户包括默沙东、百时美施贵宝、诺华、艾伯维和辉瑞,并成为其中2家客户(百时美施贵宝和默沙东)的长期战略合作伙伴,5家客户的首选供应商。2002年,凯莱英(美国)公司(Asymchem)即被美国化学学会评选为年度全美生物医药行业最有发展潜力的五家中小企业之一。

然而在这一领域,国内外市场可谓冰火两重天:首先是国内政策对医药企业生产许可的限制近年来才逐渐松绑,其次是国内创新药研发经历了数十年的沉默后才在近两年全新开局,最致命的是国内医药企业观念上的落后,特别是对生产工艺技术价值的漠视,所以才有了仿制药质量和疗效一致性评价的革命性产业升级之路。产业界普遍性的看不起“代工”,严重低估了生产工艺的技术要求。

直到2017年凯莱英公司股东大会,仍然有提问者请洪浩就行业将凯莱英比作“医药界的富士康”发表评论。洪浩仍不厌其烦的解释:不要简单的把CDMO企业当做一般的代工企业,高端的原研新药原料药、中间体,尤其制剂的生产工艺技术是技术难度非常大的行业,门槛相当高。实验室研发出来的新药与能够工业批量生产是完全不同的两个概念,更不用说要减少三废的排量、绿色制药生产技术等等。

大多数人对CMO(合同加工外包)、CDMO(医药合同定制研发生产)理解出现了巨大偏差。

“凯莱英对于CDMO的定义是从RSM,也就是‘注册级起始原料’开始的。”这也是凯莱英同其他常规CMO工厂之间最大的差别之一。

凯莱英所关注的,主要是从RSM到药品三期临床以及到最终药品上市后的商业化供货阶段,而RSM之前初级阶段的委托加工在凯莱英看来并不能称之为真正的CDMO,真正的CDMO核心在于“D”,即“development”。如今的凯莱英,早已经跃过此前CMO行业直接按照客户所提供的生产工艺进行生产的初级阶段,而是转身为一个可以提供包括工艺开发、优化在内的系统性服务的公司,从而为客户增加价值。

从1998年凯莱英创立至今,国内市场对凯莱英所代表的CDMO技术价值的认知迟到了二十年,也让洪浩这位视技术为立身之本的化学家默默承受了二十年的技术价值被低估和冷视。

 

1
中国医药创新大爆炸中最有发展潜力的是CDMO

“你需要发挥想象”

“你需要转变思维”

 

这是在凯莱英首席运营官杨蕊办公室里我和她分别打开她办公桌上的《THE BOOK OF ANSWERS》时各自翻到的答案。杨蕊现在的主要工作之一就是将公司业务从过去完全的海外布局转移到国内外两个市场,特别是国内市场的拓展,这本神奇的书点到了她目前工作的要害。而我,在近半年的持续接触凯莱英之后也在开始重新勾勒这家公司的景象。

中国制药工业在历经改革开放四十年之后正在进入到一个以创新和国际化为标志的全新时代。过去四十年产业贡献功不可没,但整个国家的制药水平和创新能力在国际市场弱不禁风。全世界熟悉的产品都可以Made in China,但唯独在制药领域如大海捞针。

巨变从2015年中国CFDA新任局长毕井泉正本清源、掀天揭地的改革开始。不仅从国家层面出台了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》等里程碑式的指导文件,也在实践中真刀真枪的启动了临床核查、药品质量和疗效一致性评价等雷霆举措。药品上市许可人制度(MAH)从试点到全国积极铺开,CFDA同时加入国际人用药品注册技术协调会(ICH)。

除了政策春风扑面而来,国内创新药投资也是如火如荼,港交所正在拓宽机制,力争成为汇聚生物科技企业的主要金融市场。而海外华人科学家更是被形容为带上滑板车就能轻松回国创业。政策、资本、人才,医药创新即将在中国本土形成大爆炸。

这个在中国四十年改革开放之后才发生的气吞山河的历史机遇属于谁?

“在中国目前环境下,最有发展潜力的就是CDMO,原因很简单,很多有实力的研发型企业并不太擅长规模化生产,为了能够让新药尽快商业化,最好的办法就是‘让专业的人做专业的事’。目前我们在国内的生意扩张非常快。”洪浩对E药经理人说。

沙漠里淘金子的人都来了,他们不仅需要送水的,更需要生产安全保障、成本更低、收益率更高,缩短时长、减少三废保护环境。他们需要一站式服务,需要一个生态系统。

面对史上最好的机会,凯莱英枕戈待旦、流星赶月。

2018年3月,凯莱英公告与国投创新、海河基金、天津开发区拟共同发起设立创新药基金,汇聚全球医药行业优势创新资源,加快海外优质医药创新品种的引进。

凯莱英依托自身创新药综合技术服务平台与CDMO生产能力及海外品牌效应,为该基金平台引进或投资管理的创新药品种提供一站式综合服务。“早介入、深绑定”,此举不仅能使凯莱英获得更多为创新药提供一站式研发生产服务的机会,还能在与客户建立长期、紧密、深度合作关系的过程中,逐步成为客户创新药品种的全球供应商。

同月,凯莱英与上海交通大学(药学院/细胞及抗体药物教育部工程研究中心)共建“生物药物创新技术研发联合实验室”合作签约。此次合作不仅可以夯实凯莱英在制剂研发、临床申报等方面的基础,更是凯莱英落子生物大分子制药领域的一次重要布局,可促进公司快速切入生物大分子制药领域,缩短构建生物大分子产业链所需的时间,同时推动提升公司在生物大分子领域的技术开发能力。合作仪式上洪浩笑称“凯莱英子在小分子领域生产研发可以说是罕逢敌手,在大分子领域我们却很欠缺,这点来说我们是高攀了上海交大”。

至此,凯莱英已经构建包括国内创新药CMC服务、MAH业务、制剂研发生产、仿制药一致性评价、临床试验服务以及药品注册申报等在内的全方位服务体系,为国内制药企业提供可靠的一站式服务。“药物一体化服务生态圈”水到渠成、不负众望。

 

2
过去投入那么多真正见效也就这两年

“Hard work pays off (功夫不负有心人)。”

 

2017年凯莱英营收14.23亿元,增长28.99%,净利润高达3.41亿元,增长35.04%。过去五年,凯莱英收入和利润复合增长分别为27%、43%,增速远超行业平均水平。其中临床阶段项目和生产商业化项目各占总营收的约50%。

洪浩向E药经理人坦言:从新技术角度讲,过去我们多少都有点无奈。经常会碰到低人工、低质量、低环保的价格竞争。有些客户跟你谈的时候都说注重环保安全,回过头去一算价格可能最后还是选择了某个印度工厂。所以说,过去投入那么多,真正见效也就这两年。客户对技术的要求和支付意愿现在和过去明显不一样了。

市场环境从来不会天然改变,这是一个需要深耕的行业,需要长期的技术积累、客户积累和产品积累。凯莱英目前转化为销售业绩的业务,很多都是三、四年前就开始和客户进行合作。药物临床I期开始,就和客户通力合作,进行工艺设计和优化,不断跟进到临床II期和III期,这才有可能在商业化阶段客户继续选择和凯莱英合作。

也就是说,凯莱英今年的销售有30%是前年做的,40%是去年做的,今年只做30%。今年的30%大部分是为了今后储备做的。经年累月,凯莱英对自己的订单和业绩早已做到了胸有丘壑,行业门槛企足而待。

“国际标准、中国优势、技术驱动、绿色为本”是凯莱英的基本经营方略。凯莱英的优势在于技术驱动,CDMO最重要在于D。通过技术,改变毛利率空间,主动突破。在给创新药企供应同等价位的产品时,凯莱英毛利率更高,体现的核心竞争力就是技术和管理效率。凯莱英在洪浩的主导下,已经构建出了连续反应技术、生物转化技术、偶联反应、过渡金属催化反应、不对称合成、有机金属反应、晶型的筛选技术7大核心技术平台,拥有国际国内专利117项。

在绿色制药的大概念下,凯莱英是目前全球极少数可以将连续性反应技术运用于医药商业化生产及中试生产的企业之一。区别于其它常规合成反应,其独特的链条式反应原理,在高安全性的保障下,可以减少催化剂、贵金属和溶剂的使用量,并减少反应过程对产品的破坏程度,具有生产工艺安全性高、产品收率高、杂质带入少、三废排放少等巨大优势。

生物转化技术平台是凯莱英征战全球市场的另一个杀手锏。它创新地采用了酶的开发、生产、筛选、底物生产、生物转化及延伸至原料药生产等6个环节的“六合一”模式,成功解决酶的筛选、生产和使用脱节问题,大幅度拓展绿色生物工程技术在制药商业化运用的领域,不仅有效降低原料药的生产成本也从源头减少了三废排放和能耗。

凯莱英目前已开发超过250个具有自主知识产权的生物催化剂并逐步建立酶库,并申请多项发明专利。经过数年在绿色制药领域的不断投入与积累,凯莱英制药工艺已与全球主流制药企业并驾齐驱,甚至在某些技术层面已经实现超越。

凯莱英的研发实力不仅赢得全球最优质客户的信任,成为两家跨国制药公司的长期战略合作伙伴、五家跨国制药公司的全球首选供应商之一。更获得大量项目储备。近年来公司所服务的临床阶段新药项目近400个,并形成了合理的项目梯队,涉及肿瘤、病毒、感染、心血管、神经系统、糖尿病等多个重大疾病治疗领域。

此外,凯莱英将具有自主知识产权的创新优化工艺成功运用于多个重磅药物及其专属原料的商业化生产中,能突破传统工艺的路线封锁和专利壁垒,大幅度降低生产成本并减少三废排放和能耗,对下游客户极具吸引力。

 

 

3
连续性反应和常规合成就是蒸汽机和马车的区别

多数人的日常生活一般是远离创新,甚至对立于创新的,这就是创新的困难所在。新想法一呼无人应,久而久之就淡了,大家一起回归平庸。什么情况下创新可以强壮起来?把支撑创新的力量凑到一起,达到一个起码的浓度。什么是浓度?就是把有相似想法的人聚集起来,以很高的频率互相激发。

—《做踏踏实实的企业家》

 

2014年5月,凯莱英联合全球创新力排名首位的ScriPPs研究所(2017年nature最新排名)的多位专家教授—诺贝尔化学奖得主K.Barry Sharpless教授,美国科学院院士、MacArthur“天才奖”Phil Baran教授, MacArthur“天才奖”获得者余金权教授共建绿色制药技术国际联合实验室。

围绕绿色制药技术,共同制定具有商业应用价值的研究课题,致力于将国际前沿的绿色制药技术通过进一步合作开发,推广应用到多个重大疾病领域的创新药和重磅药上,以期创造更大的商业和社会价值。在三名教授的悉心指导下,联合实验室研发项目开展顺利,已在多个研发方向上取得了阶段性的成果。

2016年3月和4月,关于电化学及偶联化学应用的新技术研发论文分别在自然科学领域最权威的三大学术期刊之《自然》(Nature)和化学领域重要学术期刊《欧洲化学》成功发表。同年8月,凯莱英应邀加入美国化学学会绿色化学研究所制药圆桌会议。

“连续性反应技术”是凯莱英研发的具有自主知识产权最具代表性的绿色化学技术之一,目前已实现多项创新药的关键中间体的连续生产,广泛应用到第三线培南类抗生素药物、第二代抗艾滋病类药物、抗癌等药物,解决了规模化生产的安全性问题,加速了新药上市,同时大幅度降低了重磅药物的生产成本,为患者带来了切实福利。

为了更直观的理解“连续性反应技术”,E药经理人特别向凯莱英公司授权出具了如下代表性案例:为某国际制药巨头新药提供临床用药定制生产服务,成功解决安全隐患,大幅缩短新药上市时间。

“针对反应路线中存在的反应副产物中含高毒性气体氟化氢,生产中需要佩戴严格劳动保护的严重安全隐患,且放大极其困难。凯莱英应用自主开发的全新连续性生产工艺,成功避免了原工艺中的安全隐患,且大幅度提高生产效率,成功缩短了80%反应时间,且无任何安全危险,帮助客户大幅提前了新药上市时间。且凯莱英的连续性反应设备,均可移动,占地面积比批次反应减少70%;更配备有自动控制系统,可以准确稳定进料,操作零误差。由于从投料到终产品采用全连续生产工艺,溶剂在线回收、处理、套用,减少了溶剂及固体干燥剂的使用量,三废产生量降低约达80%;收率的提升也带来显著的成本下降,为客户大幅节省了新药开发费用。”

“连续性反应技术与常规合成反应技术之间的区别,就像是马车和蒸汽机的区别。”谈及连续性反应技术,洪浩如此形容。常规的批次合成反应,反应速度不稳定,“有可能前90%的反应用10小时,最后10%的反应就需要50个小时”。更大的问题在于难以控制杂质。常规批次合成反应之中,杂质的出现会对最终的产品收率带来非常大的影响,“举个例子,杂质水平在2%,可能产品收率是95%;而如果杂质是5%,那么可能只能回收回来80%,如果要是15%的杂质,可能最后剩下的直接就是三废了。”但连续性反应技术的存在,就可以尽可能避免这样的事情发生。

洪浩再举一例:煮饺子。大家过年包饺子,有包得厚的,有包得薄的,有大的,有小的,你下锅一煮,厚的没熟呢,薄的就破了,最后大家吃片儿汤。这样按照常规化学合成得结果类比就是,所有的片儿汤都是渣子要扔掉的。可是你如果能发明一个煮饺子的容器,把那个饺子挂在上面厚的多煮一会儿,薄的煮完就掉下来,煮的清汤清水。这样你会在环保上省掉多少?现在我们都做到什么程度呢?产品出来以后,稍微一浓缩就可以结晶,用连续性结晶把它带走。这就是“连续性反应技术”。

 

4
中国人是最不因循守旧的

生活就像一个反应器,太过放纵的,在瓶底碳化了,不够淡定的,从上口离开了,冷冷淡淡的,成了过量反应物,想法独特的,成了副产物,到反应结束还没有分解的,大概就是我们所追求的产品了。

—《人生犹如化学》

 

人最怕要的东西太多,信的东西太少。我们能不能信一个?信到底?

洪浩和他的团队曾就公司如何发展展开过一次深入的讨论,到底是技术驱动还是市场驱动,洪浩这样比喻:“市场驱动就好像在沙漠中,四肢困住,被马牵着走;而技术驱动就似牧童骑在牛背上,还可以信手遥指杏花村。”

以凯莱英今日引以为傲的“连续性反应技术”为例,它绝非从天而降。

1987年,洪浩获得中国医学科学院药物化学博士学位后,前往美国佐治亚大学从事药物化学博士后研究,并留在美国从事制药研究工作。1995年他在美国创办了自己的公司,他开拓业务的方式十分特别,就是拿着自己在知名学术刊物上发表的论文去和药企建立起最初的信任并把生意带回公司。三年后不惑之年的他揣着国外公司的订单回国在天津成立了凯莱英公司。14个人,在创业中心租用了一个700平方米的实验室,就基本上是全部家当了。

“最初的设想比较简单,我是一个化学家,在美国玩了很多年化学的有机合成,就想把自身学的专业拿回来做一做。这基础是我知道我做的东西可以跟国外那些公司比拼,不仅比他们做得好,而且在国内做可以有成本优势。”洪浩说。

“头三年,完全是以卖技术为主。”作为最早期的员工之一,杨蕊介绍,制药企业交给一个原料,并告知其所需要的药品应该是什么样的,然后由凯莱英全程设计化学反应步骤,优化流程,交付成品。当路径被打通了以后,如果凯莱英的报价有竞争力,一般都会得到生产订单,只是最初的订单都很小,一般都是几公斤到一两百公斤。

洪浩将最开始赚的所有钱都用来建新的实验室、生产车间,扩充研发生产能力。紧接着,凯莱英陆续迎来了全球很多大型跨国制药企业的现场审核。审核的要求不仅仅包括生产能力和技术的考查,也包括了EHS(健康、安全与环境一体化管理)和QA(品质保证)。

随着实践中业务的复杂性升级,洪浩开始思考:我们能不能用连续性反应技术?随后他开始去跨国公司邀请顾问,结果却只得到了“不可能完成”的论断。天降大任,洪浩开始带着自己的团队撸起袖子干,直至这一突破性技术成功应用。“中国人是最不因循守旧的,最有创造性的,你只要给他钱,给他要求,他就会给你搞出五花八门的歪主意来,偏偏我又重来不是常规思路做事情的,我就领着他们去搞五花八门。”洪浩和E药经理人的分享幽默而犀利。

凯莱英的团队分工角色有三:一部分是海外招募回来的,大都有在大型跨国制药企业服务的经历,拥有国际化视野,负责接新的业务,与客户沟通。同时他们带来了国外大制药公司的先进经营理念、质量控制措施、新技术开发设计的方法。另一部分是自己培养出来国内的博士、硕士、本科生,他们能负责把技术真正在实验室里实施出来,能把产品开发出来;还有一部分是真正把这些业务和技术能在工厂车间里形成产值的。

在洪浩看来,企业的创始人在处理自己和公司经理人之间的关系时,“compromise(妥协)的艺术”至关重要。“只要达到的最终结果一致,又何必非我不可”,“每个人的经历经验不一样,当高管们的执行方案,与你预期所想的并不尽相同时,你不应该化身权威,非得用自己的‘3+3’,去代替人家的‘4+2’。”

这个回答应和了我向凯莱英COO杨蕊提出的一个问题:老板这些年最大的变化是什么?杨蕊用了两个关键词:倾听、开放。如果说凯莱英过去20年一直坚守技术至上,心无旁骛向一个城墙口冲锋,那么接下来的20年,踏入中国浩浩荡荡的医药创新大潮中,广泛而深入的合作将为凯莱英的技术插上翅膀,鸿鹄高飞,一举千里。

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