简单的实验揭示了为什么你的下一个抗生素可能被证明是无用的

细菌是随机变异的，还是出于某种目的而变异？研究人员一直在一个多世纪以来一直为这个难题而困惑.

1943 年，微生物学家萨尔瓦多·卢里亚 （Salvador Luria） 和物理学家转为生物学家马克斯·德尔布吕克 （Max Delbrück）发明了一个实验认为细菌漫无目的地变异。使用他们的测试，其他科学家表明，细菌可以对他们以前从未遇到过的抗生素产生耐药性。

这卢里亚-德尔布吕克实验对科学产生了重大影响。这些发现帮助 Luria 和 Delbruck 赢得了1969年诺贝尔生理学或医学奖，今天的学生在生物教室.作为生物统计学家，我一直在研究这个实验超过20年.

几十年后，这个实验提供了今天仍然相关的经验教训，因为它意味着细菌可以对尚未开发的抗生素产生耐药性。

老虎机和尤里卡时刻

想象一下，一个试管中含有生活在营养汤中的细菌。由于其中的细菌浓度很高，肉汤是浑浊的。添加一个病毒感染细菌，也称为噬菌体，进入管中杀死大部分细菌并使肉汤变得清澈。

然而，随着时间的推移，将试管保持在有利于细菌生长的条件下会使肉汤再次变得浑浊。这表明细菌对噬菌体产生了抗药性并能够增殖。

噬菌体在这种变化中扮演了什么角色？

一些科学家认为噬菌体会刺激细菌为了生存而变异。其他人则认为，细菌经常随机变异，而噬菌体抗性变异体的发展只是一个幸运的结果.卢里亚和德尔布吕克已经合作了几个月来解决这个难题，但他们的实验都没有成功。

1943 年 1 月 16 日晚上，Luria 在观看同事在老虎机上中大奖时得到了关于如何破解谜团的提示。第二天早上，他匆匆赶到实验室。

卢里亚的实验由一些管子和盘子组成。每个管子都含有有助于细菌的营养肉汤大肠杆菌繁殖，而每个培养皿都含有涂有噬菌体的材料。

将一些细菌放入每个试管中，并给予两次机会产生噬菌体抗性变体。它们可以在没有噬菌体的情况下在试管中发生突变，或者可以在有噬菌体存在的培养皿中发生突变。

第二天，Luria将每个试管中的细菌转移到一个装满噬菌体的培养皿中。第二天，他计算了每个培养皿中耐药细菌菌落的数量。

如果细菌通过与噬菌体相互作用而对噬菌体产生抗性，则管中的任何细菌都不应发生突变。另一方面，只有少数细菌（例如，1000万细菌中的1种）在转移到含有噬菌体的培养皿中时会产生抗性变体。每个噬菌体抗性变体都会生长成一个菌落，但剩余的细菌会因感染而死亡。

如果细菌独立于与噬菌体相互作用而产生耐药性，则管中的一些细菌将发生突变。这是因为每次细菌在试管中分裂时，它产生抗性变体的可能性很小。

如果细菌的起始一代是第一个发生突变的，那么至少有一半的细菌会在以后的几代中产生抗药性。如果第二代细菌最先发生突变，那么至少有八分之一的细菌会在后代中产生抗药性。

就像老虎机中的小额奖金兑现一样，后期突变更频繁地发生，但产生的耐药变异较少。像头奖一样，早期突变很少发生，但会产生大量的变异。早期突变很少见，因为早期只有少量细菌可以突变。

例如，在一项 20 代实验中，发生在第 10 代细菌的突变将产生 1,024 个噬菌体抗性变体。发生在第 17 代的突变只会产生四种噬菌体抗性变体。

在Luria的实验中，抗性菌落的数量显示出与老虎机兑现相似的模式。大多数菜肴中没有或少量的突变菌落，但有几个菜肴含有大量的突变菌落，Luria 认为这些菌落是大奖。这意味着细菌在与培养皿中的噬菌体相互作用之前就产生了抗性变体。

实验的遗产

实验完成后，卢里亚给德尔布吕克发了一张纸条，请他检查自己的工作。然后，两位科学家一起撰写了经典论文描述测量细菌突变率的实验方案和理论框架。

其他科学家通过替换噬菌体进行了类似的实验与青霉素和结核病药物.同样，他们发现细菌不需要遇到抗生素来获得对它的耐药性。

细菌依靠随机突变来应对恶劣的、不断变化的环境数百万年来.它们不断的随机突变将导致它们不可避免地产生对未来抗生素具有抗药性的变体。

耐药性是我们必须接受并继续与之抗争的生活现实。

郑琦，生物统计学教授，德克萨斯农工大学

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