只需 1 剂新型抗生素即可消除小鼠的耐药性血液感染

科学家们已经找到了一种全新的方法,可以从耐药细菌感染的下面切出腿。

瑞典乌普萨拉大学的研究人员发现了这种新型抗生素,虽然它只在小鼠身上进行了测试,但该团队希望该药物的进一步开发可以“为正在进行的抗击抗生素耐药性的斗争做出重要贡献”。

独特的药物,如许多其他抗生素目前正在开发中,靶向革兰氏阴性菌周围的双膜,如大肠杆菌这可能导致肠道和血液感染,以及肺炎克雷伯菌,可导致肺部、膀胱和血液感染。

与革兰氏阳性菌不同,革兰氏阳性菌已经制造了许多药物家族,革兰氏阴性细菌细胞周围的强大第二屏障使抗生素更难发挥作用。

坚韧的外膜嵌入脂多糖,这赋予细胞完整性,使其与其他表面相互作用,并允许毒素排出和营养物质进入。

革兰氏阴性细菌细胞壁的图,脂多糖锚定在外膜中。(杰夫·达尔/维基百科/CC BY SA 4.0)

多年来,科学家们一直试图弄乱脂质膜本身,因为它们对革兰氏阴性细菌的功能至关重要。但瑞典的研究人员是第一个靶向一种叫做LpxH的酶的人,这种酶有助于合成外膜的其他关键成分,称为脂多糖。由于大约70%的革兰氏阴性菌利用这种酶,它可以成为许多感染的合适靶标。

注射耐药药的小鼠大肠杆菌肺炎克雷伯菌一小时后,用一系列旨在抑制细菌LpxH的化合物给药。结果表明,只需一剂就可以在短短四个小时内治疗血流感染。

“在这种感染模型的过程中,细菌扩散到小鼠的血液中,”他们解释.

“这些化合物能够在单剂量治疗中强烈减少从血液中回收的细菌数量,这凸显了它们在治疗革兰氏阴性[多重耐药]病原体最危及生命的感染方面的潜力。

研究人员从一种名为JEDI-1444的化合物开始,该化合物是从文献中搜索合适的候选抑制剂的结果拼凑而成的。尽管它在防止革兰氏阴性生长方面显示出令人难以置信的前景,但它在血液中不是很溶解或稳定。

经过一些修改,研究小组在编码为EBL-3599和EBL-3647的两种变体中取得了成功,它们在血清中的溶解效果并不好,但显示”有力的“ 抗菌活性广泛大肠杆菌肺炎克雷伯菌分离株,“无论抗性基因型如何”。

这是一个关键的发现,因为这两种细菌都对少数可用的抗生素产生了抗药性。2019年,抗生素耐药性感染导致的死亡是全球第三大死因.到2050年,1000万人死亡预计每年。

随着细菌适应我们的药物,迫切需要新的药物类别来挽救生命。今天市场上一半的抗生素只是近一个世纪前发现的药物的变体。

2017年,世界卫生组织(世卫组织)释放最危险的耐药病原体和对最有效的广谱抗生素具有耐药性的革兰氏阴性菌的清单位居榜首。这包括大肠杆菌肺炎克雷伯菌,铜绿假单胞菌,这也导致肺炎鲍曼不动杆菌,导致血液、肺部和尿液感染。

“虽然目前的结果非常有希望,”乌普萨拉的研究人员结束,“在为这类化合物做好准备之前,还需要做大量额外的工作临床试验."

该研究发表在PNAS项目.

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