蔑视阿尔茨海默氏症的女人可以告诉我们如何避免它

停止的关键阿尔茨海默氏症可能与从未患过这种疾病的女性同床共枕。

尽管具有很强的遗传风险，但一名女性携带了两个与晚发性疾病有关的罕见遗传变异的拷贝阿尔茨海默氏症基督城被称为APOE3，似乎对这种疾病的认知能力下降有抵抗力。

现在，科学家们已经观察到具有类似基因突变的小鼠如何对阿尔茨海默氏症样疾病做出反应。

与人类情况类似，小鼠似乎具有较少的与疾病晚期相关的神经缺陷，关键因素是大脑如何清洁细胞（小胶质细胞）对疾病的病理学有反应。

这为阿尔茨海默氏症治疗方法的发展提供了新的希望，这些治疗方法的重点是引发这些特定反应。

华盛顿大学医学院的研究小组表示，这种反应有助于打破阿尔茨海默氏症早期无症状阶段与认知能力下降晚期之间的联系。

两者都是遗传的——称为常染色体显性遗传阿尔茨海默病 （ADAD） – 以及阿尔茨海默病的非遗传形式需要大约 30 年的时间才能发展。在最初的 20 年左右没有症状淀粉样蛋白堆积在大脑中慢慢地。

当大脑中的淀粉样蛋白水平达到临界点时，几个破坏性过程开始协同工作。一种叫做tau的蛋白质开始纠结起来并扩散，减慢大脑的新陈代谢，导致组织萎缩，导致认知能力下降。

“阿尔茨海默氏症领域最大的悬而未决的问题之一是为什么淀粉样蛋白积累会导致tau病理学，”神经学家David Holtzman说.

“任何保护因素都非常有趣，因为它为我们提供了关于疾病如何运作的新线索。

哥伦比亚的一个大家庭已经与ADAD打交道好几代人了，有一半的家庭成员在40多岁时开始出现症状。在这个家庭的案例中，这种疾病是由一种名为早老素-1，与形成趋势增加有关淀粉样斑块，淀粉样蛋白在 20 岁左右开始积聚。

这个家庭中有一个人实现了看似不可能的事情：即使她继承了早老素-1突变。

这名女子似乎是小组中唯一拥有两份APOE3克赖斯特彻奇（APOE3ch）副本的人，这是为了解释她的好运气。那些只携带一个APOE3ch拷贝的人在年轻时仍然表现出认知能力下降的迹象。

2019年的一项研究推测这名妇女的额外突变通过减缓Tau的快速传播来延迟这一过程。

“这个女人非常非常不寻常，因为她有淀粉样蛋白病理学，但没有太多的tau病理学，只有非常轻微的认知症状，而且出现得很晚，”Holtzman说解释.“这向我们表明，她可能掌握着淀粉样蛋白和tau蛋白之间这种联系的线索。

但是，由于这组特定的基因突变只记录在世界上一个人身上，因此无法确定是否其他因素可能与她非凡的认知健康有关。

因此，Holtzman及其同事研究了经过基因改造以产生过量淀粉样蛋白的小鼠，并引入了一个具有APOE3ch突变的基因。然后，他们注射了少量的tau蛋白 - 预计会在已经充满淀粉样蛋白的大脑中引起问题。

在小鼠模型中，就像在哥伦比亚女性的情况下一样，tau没有像预期的那样扩散。原因是：淀粉样斑块周围的小胶质细胞在清理蛋白质方面非常活跃和有效。

“这些小胶质细胞正在吸收tau蛋白并降解它，然后tau蛋白病理学可以有效地扩散到下一个细胞。说霍尔茨曼.

“这阻碍了大部分下游过程;没有 tau 病理学，您就不会出现神经退行性变、萎缩和认知问题。

然而，APOE3ch在迟发性阿尔茨海默氏症中的保护作用尚不清楚，并且可能因人的血统或是否涉及其他基因突变而有所不同。该团队补充说，这是一个需要进一步研究的重要领域。

“如果我们能找到一种方法来模仿APOE基督城突变的影响，”Holtzman说说，“我们也许能够阻止那些已经走上阿尔茨海默氏症痴呆之路的人继续沿着这条道路走下去。

该研究已发表在细胞.

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