您的疾病遗传风险可能会因您的环境而改变

坐在医生的检查室里，当她告诉我时，我感到很惊讶，“遗传学对慢性病并不重要。相反，她继续说，“一个人的生活方式、他们吃什么和锻炼多少，决定了他们是否患心脏病。

作为研究人员研究疾病的遗传学，我并不完全不同意——生活方式因素在决定谁会患病和谁不会患病方面发挥重要作用。

但他们远非故事的全部。自科学家绘制出人类基因组2003 年，研究人员了解到遗传学在一个人的疾病风险中也起着重要作用。

侧重于估计疾病遗传性——也就是说，遗传差异在多大程度上解释了疾病风险的差异——通常将很大一部分疾病变异归因于遗传学。

整个基因组的突变似乎在以下疾病中发挥作用：2 型糖尿病，大约是17% 可遗传和精神分裂症，大约是80% 可遗传.

与泰萨克斯或囊肿性纤维化，其中单个基因的突变会导致疾病，慢性疾病往往是多基因的，这意味着它们受到整个基因组中许多基因的多个突变的影响。

每种复杂疾病都有遗传和环境风险因素。由于技术挑战和缺乏大型、统一的数据集，大多数研究人员单独研究这些因素。尽管有些人已经设计出克服这些挑战的技术，但它们尚未应用于全面的疾病和环境暴露。

在我们最近发表的研究中，我的同事Alkes 价格和我开发的工具以利用新可用的数据集来量化关节效果遗传和环境风险因素对生物学基础疾病的影响。

阿司匹林、遗传学和结肠癌

为了说明基因-环境相互作用对疾病的影响，让我们考虑使用阿司匹林和结肠的例子癌症.

2001 年，Fred Hutchinson 癌症研究中心的研究人员正在研究如何定期服用阿司匹林降低患结肠癌的风险。他们想知道减慢身体分解阿司匹林的速度的基因突变——这意味着体内的阿司匹林水平会保持更长时间——是否会增加该药物对结肠癌的保护作用。

他们是对的：只有阿司匹林代谢缓慢的患者患结肠癌的风险降低，这表明药物的有效性可能取决于一个人的遗传学。

这就提出了一个问题，即遗传学和不同的环境暴露的组合，例如患者正在服用的药物，可能会影响一个人的疾病风险以及治疗对他们的效果。有多少例遗传变异直接影响药物的有效性？

结肠癌和阿司匹林的基因-环境相互作用是不寻常的。它涉及基因组中单个位置的突变，对结肠癌风险有很大影响。过去 25 年的人类遗传学向研究人员表明，这类大效应突变很少见.

例如，一项分析发现，遗传变异对身高的中位效应为仅 0.14 毫米.相反，通常有数百种变化，每一种变化都对一个人的疾病风险产生微小但累积的影响，因此很难找到。

研究人员如何检测基因组中数百个点的这些微小的基因-环境相互作用？

多基因基因-环境相互作用

我们首先寻找整个基因组的遗传变异在不同环境中对一个人的生物学产生不同影响的案例。我们不是试图一次检测一个遗传变异的微小影响，而是整个基因组的聚合数据将这些微小的个体效应转化为全基因组的大效应。

使用来自英国生物样本库– 一个包含约 500,000 人的遗传和健康数据的大型数据库 – 我们估计了数百万个遗传变异对 33 种复杂特征和疾病的影响，例如身高和哮喘。

我们根据空气污染、吸烟和饮食模式等环境暴露对人群进行分组。最后，我们开发了统计测试来研究遗传学对疾病风险和生物标志物水平因这些曝光而异。

我们发现了三种类型的基因-环境相互作用。

首先，我们发现19 对受整个基因组遗传变异影响的复杂性状和环境暴露。例如，遗传学对体内白细胞水平的影响在吸烟者和非吸烟者之间有所不同。

当我们比较两组之间基因突变的影响时，基因-环境相互作用的强度表明吸烟改变了遗传学影响白细胞计数的方式。

其次，我们寻找性状的遗传力随环境而变化的情况。换句话说，不是一些遗传变异在不同环境中具有不同的影响，而是它们都在某些环境中变得更强。

例如，我们发现体重指数（体重与身高的比率）的遗传性在最活跃的人中增加了 5%。这意味着您越活跃，遗传学在 BMI 中的作用就越大。我们发现28 个这样的 trait-environment 对，包括 HDL 胆固醇水平和饮酒量，以及神经质和自我报告的失眠。

第三，我们寻找一种称为比例或联合放大.在这里，遗传效应随着环境暴露的增加而增长，反之亦然。这导致遗传和环境对性状的影响相对相等。

例如，随着自我报告的看电视时间增加，一个人的腰臀比的遗传和环境差异都会增加。这可能反映了与看电视时间相关的其他行为的影响，例如体育锻炼减少。

我们发现15 个这样的 trait-environment 对，包括肺活量和吸烟，以及葡萄糖水平和饮酒量。

我们还寻找了生物性别而不是环境暴露影响与基因相互作用的案例。以前的工作已经显示了这些的证据按性别分类的基因相互 作用，我们发现了生物性别对所有三种类型的基因-环境相互作用影响的其他例子。例如，我们发现神经质具有因性别而异的遗传效应。

最后，我们还发现多种类型的基因-环境相互作用可以影响同一性状。例如，遗传学对收缩压的影响因性别而异，这表明某些遗传变异对男性和女性的影响不同。

新的基因环境模型

我们如何理解这些不同类型的基因-环境相互作用？我们认为，它们可以帮助研究人员更好地了解从遗传和环境风险到疾病的潜在生物学机制，以及遗传变异如何导致人与人之间疾病风险的差异。

与同一功能相关的基因在称为通路的单位.例如，我们可以说参与制造血红素（红细胞中携带氧气的成分）的基因是血红素合成途径.

由此产生的血红素在体内循环的量会影响其他生物过程，包括可能导致贫血和癌症.我们的模型表明，环境暴露会改变这些途径的不同部分，这可能解释了为什么我们看到不同类型的基因-环境相互作用。

将来，这些发现可能会导致基于个人基因组的更加个性化的治疗方法。例如，临床医生有一天可能能够判断某人是否更有可能通过服用减肥药或锻炼来降低患心脏病的风险。

我们的结果表明，研究基因-环境相互作用不仅可以告诉研究人员哪些遗传和环境因素会增加您患病的风险，还可以告诉研究人员身体哪里出了问题。

阿伦·杜尔瓦苏拉， 人口与公共卫生科学助理教授，南加州大学

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