人类基因组中发现新的“突变热点”

科学家们已经精确定位了人类基因组中DNA最有可能发生突变的区域。

在RNA聚合酶它“打开”你的DNA来读取和复制指令——称为转录起始位点——你的基因组特别容易受到损伤，偶尔出现不完美的修复，可能导致永久性变化。科学家称这些地点为“突变热点”，它们对理解这些地点可能至关重要遗传病.

“这些序列极易发生突变，是整个人类基因组中功能最重要的区域之一，与蛋白质编码序列齐名。”遗传学家说，Donate Weghorn西班牙基因组调控中心的成员。

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遗传突变通常发生在受损的DNA无法正确自我修复时，导致基因组发生小幅但不可逆的变化。

大多数突变是良性的且不影响健康或发育。很少有突变这可能有益.有利的 m日期驱动演化以及生活适应变化环境的能力。

但有害突变可能会引发真正的问题——甚至可能传给后代.

估计全球3亿人受罕见遗传疾病影响。了解人类基因组对突变的易感性对于开发准确研究这些疾病的模型至关重要。

基因组损伤大幅增加在一个称为转录，你的DNA被复制成称为RNA的信使分子。

把你的基因组想象成一本食谱，把基因想象成食谱中的一道菜。RNA聚合酶打开食谱，将食谱抄写到便签纸上——RNA——然后书本啪地合上。这些行为可能导致每天每细胞数十万次损伤。

韦霍恩和他的同事想知道，转录起始部位的这种额外磨损是否会导致不完全修复的速度加快——这种修复最终会变成永久性的基因突变。

为了验证这一观点，研究人员深入挖掘了庞大的人类基因组数据集，追踪了超过22万个个体中近1.5万个基因的极罕见突变（ERVs）。这些突变是可遗传的，已经持续了好几代。

他们还分析了10项“三重奏”研究的数据。这些是研究该过程通过测序父亲、母亲及其共同孩子的基因组，识别出孩子未继承的突变，称为新变异（DNM）。换句话说，突变是在精子、卵子中随机发生的，或者在它们融合后发生的。

在ERVs患者中，研究人员发现转录起始位点周围有一个非常强烈且一致的突变热点。回到食谱的比喻，就像厨师打开时撕破了页面，或者把酱汁掉在页面上，修复损伤时遮挡或改变了成分表的一部分。

然而，在DNM的研究中，这个热点神秘地消失了。如果它真的存在，应该会以新的突变和遗传的变异形式出现。

答案来自11项先前发表的研究，涉及马赛克突变，发生在胚胎受精后细胞分裂的初期阶段。这事每个人都会发生;我们都携带着至少有一个细胞带有马赛克变异。

当团队查看拼接数据时，缺失的热点重新出现——与ERV分析中的热点位置完全相同。

早期胚胎突变聚集在转录起始位点，但由于嵌合突变是斑块状的，它们可能看起来像测序噪声，许多DNM研究流程会自动排除它们。

“这些研究存在盲点，”韦格霍恩说.

“为了解决这个问题，可以观察突变的共现模式，帮助检测马赛克突变的存在。或者重新审视数据，重新审视那些在转录起点附近被热点影响最强基因的被丢弃突变。”

通过综合分析这三个数据集，研究人员揭示了转录起始位点漏洞背后的机制。

基因的起始是一个繁忙、脆弱且复杂的环节，RNA聚合酶经常在此暂停，短暂地解开DNA。这种机制可能会失效，或者让DNA暴露过久，导致损伤留下疤痕，而非干净愈合。

这是关于DNA突变来源的缺失一块拼图——也可能改善依赖新突变数据的遗传疾病研究。

该研究已发表于自然传播.

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