经过 25 年的搜索发现罕见神经系统疾病的遗传原因

你可能没有听说过脊髓小脑性共济失调 4 型(SCA4),因为它是一种非常罕见的疾病 - 但经过四分之一个世纪的研究,SCA4背后的遗传编码现已被确定,可能为这种严重疾病开辟新的治疗选择。

这一发现背后的一个国际研究小组表示,它首次确定了这种使人衰弱的疾病的原因。SCA4患者在行走和平衡方面逐渐恶化,目前尚无治愈方法。

由于 SCA4 显然是代代相传的,科学家们知道遗传学参与其中,但它需要最新的基因组测序技术,以及对6,495个基因组测序数据集的搜索,揭示了一种名为ZFHX3的基因片段是该疾病背后的罪魁祸首。

使用长读长基因组测序突出显示了基因ZFHX3,顾名思义,这意味着可以识别更长的DNA片段。ZFHX3 位于具有大量重复片段的 DNA 区域,因此难以分析。

更重要的是,突变本身就是这些重复片段之一。

“这种突变是一种有毒的扩展重复序列,我们认为它实际上干扰了细胞处理未折叠或错误折叠的蛋白质的方式。犹他大学的神经学家Stefan Pulst。

研究小组发现,ZFHX3的一部分比发展SCA4的人应该长得多,并且具有这种扩展版本的细胞显示出不健康的迹象 - 具体来说,它们不能完成基本工作回收蛋白质正如他们应该的那样。

进一步的研究表明,ZFHX3突变堵塞了蛋白质回收机制,可能导致神经细胞中毒,并导致随着 SCA4 的出现而恶化的严重症状。

研究人员热衷于感谢他们从SCA4家庭那里得到的帮助,没有他们,新发现是不可能的。该团队能够将这种疾病一直追溯到1840年代的盐湖谷。

“自2010年以来,我一直在直接研究SCA4,当时第一个家庭找到我,一旦你去他们家了解他们,他们就不再是DNA小瓶上的数字了。犹他大学的神经学家卡拉·菲格罗亚(Karla Figueroa)。

“这些人是你每天都能看到的......你不能走开。这不仅仅是科学。这是某人的生活。

所有类型的脊髓小脑性共济失调都会影响周围美国有 150,000 人(人口 3.415 亿),而具有特定类型 4 的人数远少于此,但这项新研究意味着可以对受影响的人进行致病基因检测。

再往下走,可以进行治疗,现在我们知道是什么触发了SCA4。更重要的是,这项新研究背后的研究人员认为,其他脊髓小脑性共济失调类型也可能发生类似的事情。

“真正改善遗传性疾病患者生活的唯一步骤是找出主要原因是什么,”普尔斯特。“我们现在可以在多个层面上攻击这种突变的影响。

该研究已发表在自然遗传学.

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